日军攻克南京后，国民政府虽西迁重庆，但政府机关大部和军事统帅部却在武汉，武汉实际上成为当时全国军事、政治、经济的中心。1937年12月13日，国民政府军事委员会拟定保卫武汉作战计划。在徐州失守后，即调整部署，先后调集约130个师和各型飞机200余架、各型舰艇及布雷小轮30余艘，共100万余人，利用大别山、鄱阳湖和长江两岸地区有利地形，组织防御，保卫武汉。由第五战区司令长官李宗仁指挥所部负责江北防务；第九战区司令长官陈诚指挥所部负责江南防务。另以第一战区在平汉铁路的郑州至信阳段以西地区，防备华北日军南下；第三战区在安徽芜湖、安庆间的长江南岸和江西南昌以东地区，防备日军经浙赣铁路向粤汉铁路迂回。
1938年7月，日本开始进攻武汉外围广大地区。大战总司令为烟俊六大将，投入陆海空三军35万兵力，另以新增调40万大军配合作战。调动飞机500余架，军舰120余艘，作战经费32.5亿日元。据战后发现日军文件证明，连日本本土仅留的一个近卫师团，也待命随时增援武汉大战。日本大本营陆军部文件说：“陆军为汉口作战倾注了全力，没有应变之余力”。
蒋介石亲自坐镇武汉直接指挥。蒋亲自到广播电台发表极其悲壮的讲话：“中国人民和政府已被日本侵略者欺侮压迫到最后限度，中国军队为了民族之生存，决心在武汉地区与日军决一死战。抗战爆发以来，已经作战的经历，以证明在阵地战上我军力量之坚强，将士作战之勇敢无畏”。蒋介石同时强调：“我军此次作战，将不以一城一地的得失进退为重，而在于自动地选择有利的作战地区，达成歼灭敌人有生力量之目的。”
在长江南岸地区，第九战区以第1兵团在鄱阳湖西岸地区，第2兵团在江西星子、九江至码头镇之线组织防御。日军第11集团军主力沿长江南岸地区进攻，7月23日，波田支队在九江东面的姑塘登岸。守军第2兵团以第70、第64军等部协同第8军实施反击，由于日军第106师团继续登岸，26日九江失守。波田支队沿长江西进，8月10日，在瑞昌东北的港口登岸，向瑞昌进攻。第3集团军在第32军团增援下奋力抗击。后因日军第9师加入战斗，守军力战不支，24日瑞昌失守。第9师团和波田支队继续沿长江西进，同时以第27师团向箬溪方向进犯。第30集团军和第18军等部在瑞昌-武宁公路沿途地区顽强阻击，相持月余，至10月5日，日军第27师团攻占箬溪后，转向西北进攻，18日攻克湖北辛潭铺，向金牛方向进击。在此期间，守军第 31集团军和第32军团等部在瑞昌以西地区阻击沿长江西进的日军，至9月24日，码头镇、富池口先后失守。第2兵团组织第6、第54、第 75、第98军和第26、第30军团等部在阳新地区加强防御，战至10月22日，阳新、大冶、鄂城相继失守，日军第9师和波田支队向武昌逼近。
当西进日军进攻瑞昌的同时，日军第106师团从九江沿南浔铁路南进。8月1日第九战区第一兵团司令薛岳奉命指挥九江至南昌以及鄱阳湖周围战事。他把7个军的兵力部署在德安、瑞昌、庐山地区，摆下一个他自称为“反八字阵”的阵势，迎战冈村宁次的第11军。
8月3日，敌106师团沿南浔铁路南下进攻南昌，到达庐山西麓马回岭附近，遭到以金官桥为主阵地的薛岳部队迎头痛击，薛岳命令第70军、第8军、第4军参战部队不许后退半步，否则军法从事！日军以战车、飞机、大炮配合步兵强攻，兼以施放毒气，硬是不能越雷池半步！战斗打得异常惨烈，持续到15日，双方均死伤惨重，但106师团已处于薛岳部队包围之中，师团中小队长半数伤亡，敌113联队长田中大佐、145联队长川大佐均阵亡于金官桥前沿。后来缴获的敌军日记记载：“几次进攻中，庐山上的迫击炮弹如雨点般从天而降，皇军大受威胁，死伤可怕。”还有一个专科学校毕业的士兵日记道：“庐山是支那名胜之地，‘难见庐山真面目’名不虚传，皇军在此遭到支那军精锐部队第19师的坚强抵抗，前所未有的激战，中队、小队长死亡很多，战斗仍在艰苦进行，与家人团聚的希望是困难的。”
第106师团被歼灭半数，达8,000人以上！冈村宁次命令第101师团配合海空军，从星子方向沿德安、星子公路进逼德安，企图包围薛岳部队的后方，切断南浔路。但此计被薛岳识破，他命令第25军两个师，严守星子和隘口镇，迎击伊东正喜中将率领的101师团。
第25军在星子镇坚守了七天七夜。鉴于星子阵地已被日军全部摧毁，坚守已无意义，薛岳命令25军撤退到隘口，此前已有29军两个师、66军两个师布防隘口。第101师团进攻直到9月底，始终未能突破中国军队阵地。联队长饭国五大郎大佐被击毙，师团长伊东政喜中将被打伤送进医院，师团伤亡过半。冈村宁次只好命令101师团停止进攻，另增派第27师团从瑞昌、武宁方向进攻，以解救第106及101师团。薛岳立即调集部队，并电令各守军指挥官：“不能坐以待毙，要组织部队实施反攻。”
国军发动反攻，在麒麟岭全歼27师团铃木联队，第160师也在三角尖歼敌800余人。第106师团乘国军调集部队迎击第27师团之机，迂回万家岭，企图解救陷入绝境的第27师团及自己，被薛岳识破，薛岳及时组织了万家岭战役。
薛岳令第74军第90师由大小金山向万家岭及其东北之敌攻击；第58师由狮子岩向万家岭、王家山之敌攻击；第142师攻击石堡山之敌；预备第6师攻击王家山靠石堡山方向之敌；第91师一旅迅速肃清头口附近敌人，协助预6师攻击并切断敌人北逃之路；新13师以一个团攻击何家山、凤凰山、石堡山西北之敌。
各部队于7日开始总攻，10日结束战斗。除106师团有千余人逃逸之外，其余日军万余人全部被歼！其中俘虏300余人。这是中国军队全歼日军一个师团的战斗，而在整个武汉保卫战过程中，日军却未能全歼国军一个整师。
万家岭战役的前敌总指挥为第九集团军司令吴奇伟，战斗主力是第74军，万家岭战役中，该军第58师由冯圣法将军率领，腹背受敌，两面作战，全师几乎伤亡殆尽，冯师长为守住阵地向军长俞济时求援，俞只得把军部警卫营派出两个连前往增援。该师终于扼死敌106师团之退路，保证了万家岭合围成功。该军另一个师为王耀武将军第51师，该师在守岷山阵地浴血激战7昼夜，使有飞机大炮助战的日军不得前进半步！万家岭战役，该师奉命攻占张古山，王耀武观察地形发现，该山易守难攻，却是整个战役的关键，必须夺占，但势必伤亡巨大。第305团团长张灵甫提议出奇兵从山后绝壁攀援突袭，配合正面进攻。于是亲自带领精兵上阵，果然灵验，很快占领该山。因此阵地对日军突围至关重要，以飞机重炮攻击，51师只得退下，入夜又夺回，经五昼夜反复争夺，张灵甫带伤坚持战斗，终于牢牢控制该阵地。这个争夺战，日军仅遗留阵前尸体就达四千多具！可以说，没有张古山争夺战的胜利，就不可能
有万家岭大捷。
值得指出的是74军军歌：“ 起来，弟兄们，是时候了，我们向日本强盗反攻。他，强占我们国土，残杀妇女儿童。我们保卫过京沪，大战过开封，南浔线，显精忠，张古山，血染红。我们是人民的武力，抗日的先锋；人民的武力，抗日的先锋！”因战绩辉煌，王耀武提升为74军军长，张灵甫升旅长。年底驻长沙时，在著名的长沙大火中，74军帮助百姓在灰烬中重建家园，张灵甫更是亲自率队伍帮助百姓。
1939年6月，黄埔三期学员王耀武接任74军军长，1941年春74军参加江西上高会战，歼灭日军1万5千余人，何应钦称之为抗战以来“最精彩之战”，罗卓英称之为“抗日铁军”，74军亦获得“飞虎旗”这个军队最高荣誉，张灵甫亦升任58师师长。随后，王、张率部参加了常德会战、长衡会战，均取得辉煌战绩。王耀武升任第四方面军司令，张灵甫接任74军军长后，1945年初，74军担任主战部队，参加了湘西著名的雪峰山战役，歼灭日军2万8千人。如果评价中国军队在抗日战争中表现，74军堪称出类拔萃。
至此，在长江南岸地区，以薛岳指挥的万家岭战役，取得辉煌胜利，史称万家岭大捷。
在长江北岸地区，7月24日，日军第11集团军第6师从安徽潜山向太湖进攻，相继突破第31、第68军防线，至8月3日，先后攻占太湖、宿松、黄梅等地，继续西进。第五战区第4兵团以主力在湖北广济、田家镇、浠水地区准备迎击日军，第11集团军和第68军固守黄梅西北一线，调第21、第26、第29集团军由潜山、黄梅西北山区南下侧击日军，至28日先后收复太湖、宿松。第11集团军和第68军乘势反攻，未果，退至广济地区，协同第26、第86、第55军等部继续抗击日军。第4兵团令第21、第29集团军自黄梅西北实施侧击，未能阻止日军，至9月17日广济、武穴相继沦陷。接着日军围攻田家镇要塞。第4兵团以守备要塞的第2军并加强第87军一部固守阵地，以第26、第48、第86军在外围策应作战，攻击日军侧背，激战旬余，终因阵地被日军优势火力摧毁，伤亡甚重，29日田家镇要塞失守。日军继续进攻，10月19日陷浠水，24日占黄陂，直逼汉口。
在大别山北麓地区，第五战区第3兵团以第51军和第19军团第77军在安徽六安、霍山地区，第71军在富金山、固始地区，第2集团军在河南商城、湖北麻城地区，第27军团第59军在河南潢川地区，第17军团在信阳地区组织防御。8月下旬，日军第2集团军从合肥分南北两路进攻。南路第13师团于 29日突破第77军防线攻占霍山，向叶家集方向进犯。第71军和第2集团军在叶家集附近的富金山至商城一带依托既设阵地顽强抵抗。日军第13师团受挫，得第16师团增援，9月16日攻占商城。守军退守商城以南打船店、沙窝地区，凭借大别山各要隘，顽强抵抗，至10月24日，日军逼近麻城。北路日军第10师团于8月28日突破第51军防线攻占六安后，强渡淠河和史河，9月6日进占固始，继续西进。第27军团第59军在春河集、潢川一带组织抗击，鏖战旬余，19日潢川失守。21日日军第10师团突破第17军团第45军阵地，攻占罗山，继续西进，在信阳以东地区遭第17军团反击，被迫撤回罗山。日军第 2集团军以第3师增援，协同第10师团向信阳进攻。10月6日，一部迂回信阳以南，攻占平汉铁路上的柳林站。12日日军第2集团军攻占信阳，然后沿平汉铁路南下，协同第11集团军进攻武汉。在日军已达成对武汉包围的情况下，为保存力量，中国军队不得不于10月25日弃守该城。日军26日占领武昌、汉口， 27日占领汉阳。
武汉保卫战，是抗日战争初期最大的一次战役，中国军队英勇抗击，毙伤日军共3万余人，其中包括将校级军官近700人。日军虽然攻占了武汉，但其速战速决，迫国民政府屈服以结束战争的战略企图并未达到。而中国军队在整个武汉大会战期间，虽未能保住武汉地区，但实现了蒋介石预定的消灭敌军有生力量的目的。日军“发动攻略汉口之战，使其成为战争一决雌雄的最大机会”企图再度落空，从此不得不陷入蒋介石“持久抗战”的泥沼里不能自拔，直至战败投降。
